La nattochinasi — detta anche nattokinasi o nattichinasi, varianti ortografiche che Google associa alla stessa ricerca — è un enzima proteolitico estratto dal natto, un alimento tradizionale giapponese a base di soia fermentata. È una serina proteasi con un peso molecolare di circa 27.700 dalton, composta da 275 residui aminoacidici, e deve il suo nome proprio al natto da cui è stata isolata per la prima volta negli anni Ottanta.

L’interesse scientifico per la nattochinasi si concentra principalmente sulla sua potente attività fibrinolitica — cioè la capacità di degradare la fibrina, la proteina che costituisce l’impalcatura dei coaguli di sangue — che la rende uno degli integratori naturali più studiati nell’ambito della prevenzione cardiovascolare. A differenza della maggior parte delle molecole con proprietà anticoagulanti, la nattochinasi è somministrabile per via orale, ha una lunga durata d’azione e un profilo di sicurezza consolidato da decenni di utilizzo nella dieta giapponese.

Un po’ di storia: dal natto al laboratorio

Il natto è un alimento consumato in Giappone da oltre mille anni, tradizionalmente servito a colazione con riso. Si ottiene dalla fermentazione dei semi di soia con il batterio Bacillus subtilis var. natto, ed è noto nella medicina tradizionale giapponese per i suoi effetti benefici sulla circolazione sanguigna e sulla longevità.

L’enzima nattochinasi è stato scoperto negli anni Ottanta dal dottor Hiroyuki Sumi dell’Università di Chicago. Secondo il racconto divenuto classico nella letteratura del settore, Sumi pose accidentalmente del natto su una piastra di Petri contenente fibrina artificiale — un coagulo di sangue sintetico — e osservò che il coagulo si dissolse completamente nel giro di poche ore. Questa scoperta ha dato il via a oltre tre decenni di ricerche giapponesi sulle proprietà cardiovascolari della nattokinase.

Da quel momento la nattochinasi è diventata uno degli integratori naturali più studiati al mondo in ambito cardiovascolare, con trial clinici condotti in Giappone, Corea, Cina e, più di recente, negli Stati Uniti, dove è attualmente in fase di studio clinico di Fase II per la prevenzione aterotrombotica.

Come funziona: il meccanismo d’azione

Il meccanismo d’azione della nattokinasi è multifattoriale e agisce su più livelli del sistema coagulativo contemporaneamente.

Degradazione diretta della fibrina

Il meccanismo principale è strutturalmente semplice: la nattochinasi idrolizza direttamente i legami peptidici della fibrina, la rete proteica che costituisce l’impalcatura dei coaguli. Studi in vitro documentano un’attività fibrinolitica circa quattro volte superiore a quella della plasmina — l’enzima fisiologico responsabile della fibrinolisi endogena.

Durata d’azione prolungata

Questo è il dato che distingue la nattochinasi dai farmaci trombolitici convenzionali: i trombolitici farmaceutici come il t-PA hanno un’emivita plasmatica di soli 4-20 minuti e richiedono somministrazione endovenosa. L’attività fibrinolitica della nattochinasi persiste per 8-12 ore dopo una singola dose orale. Il motivo è che l’enzima non agisce solo direttamente sulla fibrina, ma attiva una cascata fibrinolitica endogena che si automantiene.

Attivazione del sistema fibrinolitico endogeno

La nattochinasi converte la pro-urochinasi in urochinasi attiva, degrada l’inibitore-1 dell’attivatore del plasminogeno (PAI-1) — che normalmente frena la fibrinolisi fisiologica — e aumenta i livelli circolanti di t-PA. Di conseguenza, l’effetto netto non è solo la dissoluzione diretta dei coaguli esistenti, ma un potenziamento duraturo della capacità fibrinolitica sistemica.

Effetti aggiuntivi

La nattochinasi ha documentato attività antiipertensiva, antiaterosclerotica, ipolipemizzante, antipiastrinica e neuroprotettiva. Questi effetti non derivano da un unico meccanismo ma dalla combinazione dell’azione fibrinolitica sul microcircolo, della riduzione della viscosità ematica e di effetti diretti sulla parete vascolare.

Indicazioni principali e evidenze cliniche

Salute cardiovascolare e prevenzione trombotica

La prevenzione delle trombosi e il supporto alla circolazione sanguigna sono le indicazioni più consolidate della nattochinasi. A differenza di molti farmaci anticoagulanti di sintesi, la nattokinasi agisce in modo selettivo sulla fibrina senza compromettere eccessivamente i normali meccanismi della coagulazione, rendendola in potenziale vantaggio rispetto ai farmaci convenzionali per certi profili di paziente.

Pressione arteriosa

In un articolo pubblicato su Hypertension Research, 86 partecipanti con pre-ipertensione o ipertensione di stadio 1 trattati con nattokinasi per 8 settimane hanno mostrato una riduzione significativa della pressione sistolica e diastolica rispetto al placebo. L’effetto è attribuibile alla riduzione della viscosità ematica e all’inibizione dell’enzima ACE, che ha un ruolo chiave nella regolazione della pressione.

Aterosclerosi e lipidi

Uno studio su Frontiers in Cardiovascular Medicine con 1.062 partecipanti ha documentato miglioramenti significativi del profilo lipidico e riduzione dell’aterosclerosi con 10.800 FU/die. Va segnalato che uno studio a lungo termine con 2.000 FU/die in pazienti a basso rischio non ha prodotto benefici sull’aterosclerosi subclinica: l’evidenza disponibile è quindi dose-dipendente e più solida nei pazienti ad alto rischio.

COVID-19 e Long COVID

Studi in vitro documentano la capacità della nattochinasi di degradare la proteina Spike del SARS-CoV-2, interferendo con il legame al recettore ACE2. Sul fronte del Long COVID, l’ipotesi più studiata riguarda la dissoluzione dei microcoaguli nel microcircolo — documentati in una quota di pazienti con sindrome post-COVID — che potrebbero contribuire alla fatica persistente e alla ridotta ossigenazione tissutale. Le evidenze cliniche in questo ambito sono preliminari e in attesa di conferma da trial randomizzati.

→ Per l’approfondimento specifico: Nattochinasi e COVID-19: può degradare la proteina Spike?

Neuroprotezione

La nattochinasi è studiata nelle malattie neurodegenerative per due meccanismi: la riduzione degli aggregati proteici patologici (beta-amiloide, alfa-sinucleina) e il miglioramento della microcircolazione cerebrale. Le evidenze sono ancora preliminari e non sufficienti per raccomandazioni cliniche definitive.

Dosaggi e modalità di utilizzo

La nattochinasi si misura in unità fibrinolitiche (FU), che esprimono la capacità dell’enzima di degradare la fibrina. 100 mg di principio attivo corrispondono a 2.000 FU.

Negli studi clinici, la nattokinasi è stata utilizzata in sicurezza a dosi di 2.000-7.000 FU/die per un massimo di tre anni. Nella pratica le dosi che utilizziamo nel nostro centro sono fino a 10.000 FU/die come dose d’attacco e poi la dose standard di 2000 come mantenimento. L’errore più frequente che noto è assumere la dose di mantenimento fin da subito, con risposte cliniche deludenti nei primi mesi.

Tipicamente in letteratura si trovano questi dosaggi terapeutici: 

• Dose standard di mantenimento: 2.000 FU/die (100 mg)
• Dosi negli studi clinici cardiovascolari: fino a 10.800 FU/die
• Durata tipica degli studi: 8 settimane, con alcuni trial fino a 3 anni

È dimostrato che non vi è preoccupazione per tossicità fino a 14.000 FU/die negli adulti. La nattochinasi è disponibile in capsule o compresse ed è preferibile assumerla lontano dai pasti per massimizzare l’assorbimento intestinale.

Controindicazioni e interazioni farmacologiche

Nonostante il profilo di sicurezza generalmente favorevole, la nattochinasi ha controindicazioni importanti che vanno conosciute prima di utilizzarla.

Farmaci anticoagulanti e antiaggreganti

Chi assume warfarin, eparina, aspirina o clopidogrel non deve assumere nattochinasi senza supervisione medica. Il rischio di sanguinamento è reale e documentato — non è una precauzione teorica.

Disturbi della coagulazione

Occorre evitare l’uso di nattochinasi nelle persone con ictus ischemico, ulcera peptica e disturbi della coagulazione, e prima e dopo interventi chirurgici.

Gravidanza e allattamento

Mancano informazioni sulla sicurezza e sull’efficacia durante la gravidanza e l’allattamento: l’uso è da evitare.

Vitamina K2

Alcuni integratori di nattochinasi contengono vitamina K2 residua dal processo di produzione. Questo è un problema concreto per chi assume warfarin, perché la vitamina K2 riduce l’INR. Ai pazienti in terapia anticoagulante che mi chiedono della nattochinasi, raccomando sempre di verificare che il prodotto sia certificato privo di vitamina K2 prima di qualsiasi valutazione sull’opportunità d’uso.

Farmaci antipertensivi

Teoricamente, la nattochinasi può aumentare il rischio di ipotensione quando viene usata con farmaci antipertensivi.

Sicurezza: cosa ci dice la letteratura

Rispetto ai tradizionali farmaci antitrombotici e antiipertensivi, la nattokinasi è caratterizzata da elevata sicurezza, basso costo, semplice processo di produzione, disponibilità orale e lunga emivita in vivo. Il profilo di sicurezza è supportato da decenni di consumo del natto nella dieta giapponese — e dal fatto che il Giappone ha tra i tassi più bassi al mondo di malattie cardiovascolari.

Tuttavia, va segnalato un caso clinico pubblicato su Cureus di emorragia fatale in una paziente anziana con fibrillazione atriale che assumeva nattochinasi. L’episodio, pur raro, sottolinea la necessità di cautela nei pazienti con fattori di rischio emorragico e l’importanza di informare sempre il medico dell’assunzione di questo integratore.

Quali integratori utilizziamo in correlazione alla nattochinasi?

Vediamo ora quali sono gli integratori che utilizziamo nella pratica clinica in sinergia con la nattochinasi.

La nattochinasi appartiene al cluster degli integratori con azione antiossidante, antinfiammatoria e di supporto cardiovascolare. Due integratori con cui condivide ambiti d’uso e meccanismi complementari sono la N-acetilcisteina (NAC) — precursore del glutatione con azione antiossidante e antinfiammatoria — e il glutatione, principale antiossidante intracellulare.

→ Leggi anche: N-acetilcisteina (NAC): cos’è, benefici e come si usa

Domande frequenti

La nattochinasi scioglie i coaguli di sangue?

Sì, ma con un meccanismo diverso dai farmaci trombolitici ospedalieri. Agisce sulla fibrina in modo più graduale e con una durata d’azione molto più lunga. Non è un sostituto dei farmaci trombolitici d’emergenza, ma può avere un ruolo nella prevenzione e nel supporto alla fibrinolisi fisiologica. Quindi non va usato in acuto, ma molto meglio come sistema di prevenzione cronica.

La nattochinasi si può prendere con l’aspirina?

No, o comunque non senza supervisione medica. Entrambe hanno effetti sul sistema coagulativo e la combinazione può aumentare significativamente il rischio di sanguinamento. Nel mio ambulatorio ho visto un caso di un paziente sottoposto a ozonoterapia endovenosa in cui la tendenza del sangue a coagulare dopo la procedura era ridotta, poichè non aveva inizialmente dichiarato che assumeva nattochinasi a dosaggi importanti.

Quante FU al giorno sono raccomandate?

La dose più studiata negli studi clinici è 2.000 FU/die (equivalenti a 100 mg di principio attivo). Alcuni studi hanno utilizzato dosi più elevate fino a 10.800 FU/die senza problemi di sicurezza riportati, ma è sempre opportuno iniziare dalle dosi più basse.

La nattochinasi e la nattokinasi sono la stessa cosa?

Sì. Nattochinasi, nattokinasi e nattichinasi sono varianti ortografiche italiane dello stesso enzima, derivate dall’inglese nattokinase. Google le riconosce come equivalenti. Il nome scientifico è subtilisina NAT.

Si può mangiare natto invece di prendere l’integratore?

Il natto contiene nattokinasi, ma in quantità variabile e non standardizzata. Inoltre contiene vitamina K2 in quantità significative, il che lo rende problematico per chi assume anticoagulanti come il warfarin, vedi il paragrafo sugli anticoagulanti. L’integratore standardizzato in FU garantisce una dose precisa e, se prodotto correttamente, è privo di vitamina K2.