I pazienti con apnea ostruttiva del sonno potrebbero sviluppare sintomi depressivi attraverso un meccanismo legato alla disregolazione dei geni dell’orologio circadiano. Questo il dato centrale emerso da uno studio osservazionale polacco pubblicato su Translational Psychiatry nel 2024.
Ritmi circadiani, apnea ostruttiva del sonno e depressione
I ritmi circadiani sono regolatori endogeni che sincronizzano i processi fisiologici e comportamentali con il ciclo giorno-notte. A livello molecolare, questo sistema si basa su un meccanismo di feedback trascrizionale in cui le proteine attivatrici CLOCK e BMAL1 stimolano l’espressione dei geni PER e CRY, i cui prodotti proteici, una volta fosforilati, agiscono da repressori sulla stessa trascrizione. Altri geni — tra cui NR1D1 e NPAS2 — contribuiscono alla regolazione fine di questo orologio intracellulare.
L’apnea ostruttiva del sonno (OSA) è un disturbo respiratorio cronico con prevalenza stimata tra il 9% e il 38% nella popolazione generale. I suoi principali meccanismi fisiopatologici — frammentazione del sonno e ipossia intermittente — alterano la qualità del riposo e influenzano l’espressione dei geni circadiani. In particolare, l’ipossia cronica stabilizza la subunità α del fattore inducibile dall’ipossia 1 (HIF-1), che a sua volta interferisce con l’espressione dei geni dell’orologio. Non sorprende, quindi, che i disturbi affettivi — in particolare la depressione maggiore — abbiano una prevalenza di circa il 17% nei pazienti con OSA, con una sovrapposizione sintomatologica significativa: sonnolenza diurna, affaticamento, scarsa concentrazione, ansia e alterazioni del sonno sono comuni a entrambe le condizioni.
Caratteristiche dello studio
Tipo di studio: osservazionale Luogo: Polonia (Centro per i Disturbi del Sonno e Respiratori di Lodz) Tipo di pazienti: adulti con apnea ostruttiva del sonno
Scopo dello studio
Indagare l’associazione tra la disregolazione dei geni dell’orologio circadiano e la presenza e la gravità dei sintomi depressivi nei pazienti con OSA, con l’obiettivo di identificare possibili fattori predittivi circadiani per la depressione in questa popolazione.
Progettazione
Allo studio hanno partecipato 184 individui, tutti sottoposti a polisonnografia diagnostica (PSG) notturna completa — con monitoraggio EEG, EMG, EOG, flusso aereo oronasale, SpO₂ e movimenti respiratori — e stratificati in base all’indice di apnea-ipopnea (AHI):
- Gruppo OSA (AHI > 5): 130 partecipanti, AHI mediano 25,8 eventi/ora
- Gruppo di controllo (AHI < 5): 54 individui
Campioni di sangue venoso periferico sono stati raccolti in due momenti: la sera prima e la mattina dopo la PSG. Dai leucociti del sangue periferico è stato estratto l’RNA, retrotrascritto in cDNA e analizzato con qRT-PCR per quantificare l’espressione dei principali geni dell’orologio circadiano (CLOCK, BMAL1, PER1, PER2, CRY1, CRY2, NR1D1, NPAS2).
La valutazione psicometrica è avvenuta la mattina successiva alla PSG tramite tre questionari: l’Indice di Gravità dell’Insonnia (ISI), la Scala di Sonnolenza di Epworth (ESS) e la Scala di Valutazione della Depressione di Montgomery-Åsberg (MADRS).
Risultati
Nel gruppo OSA la distribuzione dei punteggi MADRS era la seguente: 38 pazienti senza depressione (punteggio 0-6), 75 con depressione lieve (7-19), 15 con depressione moderata (20-34) e 2 con depressione grave (≥35).
Sul piano dell’espressione genica, nei controlli sani l’espressione di CRY1, PER1 e NR1D1 risultava significativamente più elevata al mattino rispetto alla sera (rispettivamente p=0,003; p=0,001; p=0,005), a conferma di un ritmo circadiano fisiologicamente conservato. Nei pazienti OSA, tutti i geni dell’orologio — ad eccezione di NPAS2 (p=0,094) — mostravano un’espressione mattutina più elevata, ma con un’ampiezza della variazione diurna alterata rispetto ai controlli.
Il dato più rilevante riguarda le correlazioni: nel gruppo OSA, l’espressione mattutina di tutti i geni dell’orologio circadiano correlava positivamente con il punteggio MADRS, suggerendo un legame tra la disregolazione circadiana e la gravità dei sintomi depressivi. Nel gruppo di controllo, invece, solo l’espressione serale di NPAS2 mostrava una correlazione con il MADRS (R=0,294; p=0,042).
L’analisi multivariata ha identificato tre fattori predittivi indipendenti per la maggiore gravità dei sintomi depressivi nei pazienti OSA: l’espressione mattutina di PER1, l’ampiezza del cronotipo e la gravità dell’insonnia.
Conclusioni
I pazienti con apnea ostruttiva del sonno presentano una disregolazione dell’espressione dei geni dell’orologio circadiano che si associa alla gravità dei sintomi depressivi. In particolare, l’espressione mattutina di PER1 emerge come possibile fattore predittivo dello sviluppo e della gravità della depressione in questa popolazione, insieme alla variabilità del cronotipo e all’intensità dei sintomi di insonnia.
Gli autori sottolineano la necessità di studi su campioni più ampi per chiarire la natura causale — e la possibile bidirezionalità — del rapporto tra disgregazione circadiana, OSA e disturbi affettivi.
Fonte
ARTICOLO ORIGINALE: Gabryelska A, Turkiewicz S, Kaczmarski P, et al. Circadian clock dysregulation: a potential mechanism of depression in obstructive sleep apnea patients. Transl Psychiatry. 2024;14:423. https://doi.org/10.1038/s41398-024-03134-0
