Può il propranololo migliorare le terapie anti-tumorali con inibitori del check-point immunitario?

I check-point immunitari fanno parte del nostro sistema immunitario e permettono di bloccare un’eccessiva risposta immunitaria contro le cellule self, cellule non estranee e quindi sane del nostro corpo.

I check-point immunitari si attivano quando alcune proteine sulla superficie del linfociti T si legano a proteine sulle cellule normali; questo legame dà un segnale ‘off’ ai linfociti T che quindi non attaccano.

Tra i check-point immunitari ricordiamo:

• le proteine del checkpoint B7-1/B7-2 sulle cellule presentanti l’antigene (APC) e CTLA-4 sulle cellule T
• le proteine PD-L1 sulle cellule tumorali e PD-1 sulle cellule T che aiutano a mantenere sotto controllo le risposte immunitarie.

Spesso i tumori, infatti, autonomamente o in seguito a terapia, up-regolano sulla superficie le proteine del check-point immunitario così da bloccare l’eliminazione mediata dal sistema immunitario.

A questo fine sono stati sviluppati dei farmaci immunoterapici, chiamati inibitori del checkpoint immunitario, che agiscono bloccando il legame delle proteine del check-point immunitario con le proteine partner, così da riattivare le cellule T contro il tumore.

Tra i farmaci utilizzati in terapia vi sono sia quelli che inibiscono l’azione di CTLA-4 sia quelli che inibiscono l’azione di PD-1 o PD-L1.

Caratteristiche dello studio

• Tipo di studio: sperimentazione animale (in vivo)
• Luogo: Dipartimento di oncologia, Herlev Hospital, Denmark
• Animali utilizzati: topi immuno-deficienti e topi immuno-competenti

Scopo dello studio: valutare l’azione anti-tumorale del propranololo

Poiché recentemente il propranololo (farmaco b-bloccante non selettivo) è stato dimostrato efficace nel trattamento dell’angiosarcoma metastatico, mediante questo nuovo studio con esperimenti in vivo è stato valutato l’effetto anti-tumorale del propranololo nella progressione tumorale del fibrosarcoma e di cancro al colon, cercando di comprenderne il meccanismo di azione.

Risultati: il propranololo può essere di supporto alla terapia anti-tumorale?

Lo studio effettuato su topi immuno-deficienti (topi in cui è depleto il sistema immunitario) e immuno-competenti ha dimostrato che:

• il trattamento con il propranololo blocca la crescita tumorale in due diversi modi:
  • blocca l’angiogenesi del tumore stesso e
  • causa una maggior infiltrazione di linfociti T all’interno del tumore inducendo così la risposta immunitaria contro il tumore stesso.
• Il trattamento con il propranololo diminuisce la presenza di cellule di natura mieloide immunosoppressive all’interno del tumore (dato che conferma l’attivazione della risposta immunitaria contro il tumore stesso).
• Il propranololo aumenta l’effetto dell’immunoterapia basata su anticorpi anti-CTLA4.
• La terapia combinatoria con anticorpi anti-CTLA4 e propranololo permette di sviluppare la memoria immunologica contro il tumore.

Conclusioni: il propranololo come agente modulatore per l’immunoterapia del cancro

I risultati di questo studio identificano il propranololo come agente immunomodulatorio in grado di potenziare l’immunoterapia con inibitori del check-point immunitario in casi di sarcoma e potenzialmente in altri tipi di cancro.

Dott.ssa Maria Anele Romeo, Biologa ricercatrice

Fonti e note:

ARTICOLO ORIGINALE: Fjæstad KY, Rømer AMA, Goitea V, Johansen AZ, Thorseth ML, Carretta M, Engelholm LH, Grøntved L, Junker N, Madsen DH. Blockade of beta-adrenergic receptors reduces cancer growth and enhances the response to anti-CTLA4 therapy by modulating the tumor microenvironment. Oncogene. 2022 Feb;41(9):1364-1375. doi: 10.1038/s41388-021-02170-0. Epub 2022 Jan 11. PMID: 35017664; PMCID: PMC8881216.

[1] Immune Checkpoint Inhibitors – NIH NATIONAL CANCER INSTITUTE

[2] Checkpoint Inhibitors – CANCER RESEARCH UK

Note 1. Il propranololo è un farmaco utilizzato normalmente come b-bloccante quindi utilizzato contro l’ipertensione e le patologie cardiovascolari.

Note 2. Spesso l’immunoterapia con gli inibitori del check-point immunitario ha gravi effetti collaterali per questo motivo si studiano terapie combinate così da rendere più efficace la terapia ed evitare il prolungamento della stessa.