L’anakinra, commercializzato come Kineret, è un farmaco biologico che appartiene a una categoria particolare: non è un anticorpo monoclonale, ma una proteina ricombinante che imita l’antagonista naturale del recettore dell’interleuchina 1. È stato uno dei primi farmaci a dimostrare, all’alba della medicina biologica, che bloccare una singola citochina poteva modificare il decorso di una malattia infiammatoria complessa.

La storia dell’anakinra inizia negli anni Novanta, quando i ricercatori identificarono l’IL-1Ra — l’antagonista naturale del recettore dell’interleuchina 1 — come molecola chiave nel controllo dell’infiammazione. L’idea era semplice quanto rivoluzionaria: produrre una versione ricombinante di questa proteina e somministrarla in dosi farmacologiche per rafforzare il freno naturale che l’organismo usa per limitare la risposta infiammatoria. L’approvazione FDA arrivò nel 2001, seguita dall’approvazione EMA: anakinra fu tra i primissimi biologici a entrare nella pratica clinica reumatologica.

Il bersaglio molecolare, l’interleuchina 1, è una delle citochine più antiche e fondamentali del sistema immunitario: è il pirogeno endogeno per eccellenza, il mediatore che induce la febbre, attiva i macrofagi, stimola la produzione di proteina C reattiva nel fegato e, nelle articolazioni, guida la distruzione della cartilagine. Bloccarne il recettore significa interrompere questo segnale a monte, prima che la cascata infiammatoria si amplifichi.

Come funziona l’anakinra: il meccanismo d’azione

L’interleuchina 1 esercita i suoi effetti biologici legandosi a un recettore di superficie chiamato IL-1R1, presente su moltissimi tipi cellulari: cellule endoteliali, sinoviociti, epatociti, neuroni ipotalamici, linfociti. Quando IL-1α o IL-1β si legano a questo recettore, attivano una cascata di segnalazione intracellulare — mediata da NF-κB — che porta alla produzione di citochine pro-infiammatorie, prostaglandine, metalloproteinasi e altre molecole che amplificano l’infiammazione.

L’anakinra compete con IL-1α e IL-1β per il legame a IL-1R1. Il motivo per cui funziona è che si lega allo stesso sito recettoriale con affinità sufficiente a occuparlo, ma senza attivare la segnalazione intracellulare — è un antagonista puro, non un agonista parziale. Il risultato è che il recettore è “occupato ma silente”: né IL-1α né IL-1β possono attivarlo, e la cascata infiammatoria a valle non si avvia.

Questo meccanismo si inserisce direttamente dopo l’inflammasoma NLRP3: quando l’inflammasoma attiva la caspasi-1 e produce IL-1β matura, l’anakinra blocca il passo successivo, impedendo che IL-1β si leghi al suo recettore e trasmetta il segnale alle cellule bersaglio. Di conseguenza, si riduce la febbre, cala la produzione epatica di PCR e fibrinogeno, e nelle articolazioni si attenua la distruzione della cartilagine mediata dalle metalloproteinasi.

Un aspetto importante del meccanismo è la dualità del blocco: a differenza del canakinumab, che blocca solo IL-1β, l’anakinra blocca sia IL-1α che IL-1β competendo per lo stesso recettore. Questo gli conferisce uno spettro d’azione più ampio, clinicamente rilevante nelle condizioni in cui anche IL-1α contribuisce alla patogenesi — come nelle sindromi autoinfiammatorie rare.

A cosa serve l’anakinra: indicazioni terapeutiche

Artrite reumatoide

Nell’artrite reumatoide, IL-1β è uno dei principali mediatori del danno articolare: stimola i sinoviociti a produrre enzimi che degradano la cartilagine e attiva gli osteoclasti, portando all’erosione ossea. Anakinra è approvato in combinazione con il metotrexato per i pazienti con risposta inadeguata al metotrexato da solo.

Gli studi registrativi hanno dimostrato una riduzione del DAS28 (indice di attività della malattia) e un rallentamento della progressione radiografica del danno articolare. Anakinra è oggi meno utilizzato nell’artrite reumatoide rispetto agli inibitori del TNF e agli anti-IL-6, non perché meno efficace, ma per la necessità di iniezione quotidiana rispetto alla somministrazione settimanale o bisettimanale degli altri biologici (Fleischmann et al., Ann Rheum Dis, 2003).

Sindromi autoinfiammatorie (CAPS, FMF, malattia di Still)

Le sindromi autoinfiammatorie sono il terreno in cui anakinra esprime la sua massima efficacia. Nelle sindromi periodiche associate a criopirina (CAPS) — tra cui la sindrome di Muckle-Wells e la malattia infiammatoria multisistemica neonatale (NOMID) — una mutazione nel gene NLRP3 causa un’attivazione costitutiva dell’inflammasoma con produzione cronica di IL-1β. Il risultato è una malattia sistemica con febbre ricorrente, orticaria da freddo, artrite e, nelle forme severe, sordità neurosensoriale e amiloidosi.

In queste condizioni, anakinra produce una risposta clinica spettacolare: la febbre scompare in ore, l’infiammazione sistemica si normalizza in giorni. Il motivo è che il bersaglio molecolare è esattamente la molecola prodotta in eccesso dalla mutazione — è quasi un esempio di terapia bersaglio molecolare prima che il concetto si diffondesse in oncologia. Efficacia analoga è documentata nella febbre mediterranea familiare (FMF) refrattaria alla colchicina e nella malattia di Still dell’adulto (Kastner et al., N Engl J Med, 2009).

Gotta acuta ricorrente

Nella gotta i cristalli di urato monosodico che si depositano nelle articolazioni vengono riconosciuti dall’inflammasoma NLRP3 come segnale di pericolo, scatenando una massiva attivazione di IL-1β — lo stesso meccanismo delle sindromi autoinfiammatorie, ma in risposta a un trigger esogeno. È per questo che la crisi gottosa acuta è uno degli esempi clinici più dolorosi di infiammazione IL-1 mediata.

Anakinra è utilizzato nella gotta acuta ricorrente quando i farmaci di prima linea — colchicina, FANS, corticosteroidi — sono controindicati o inefficaci. L’effetto antinfiammatorio è rapido e marcato: la remissione della crisi avviene tipicamente in 24-72 ore. Non è indicato come terapia cronica della gotta, che rimane appannaggio degli ipouricemizzanti (So et al., Ann Rheum Dis, 2010).

Tempesta citochinica e COVID-19

L’utilizzo di anakinra nella tempesta citochinica — la risposta iperinfiammatoria sistemica che complica le forme severe di COVID-19, sepsi e sindrome da attivazione macrofagica — è stato uno degli usi off-label più studiati durante la pandemia. Il razionale è che in questi quadri IL-1β è uno dei principali driver dell’iperinfiammazione polmonare e sistemica, insieme all’interleuchina 6.

Lo studio SAVE-MORE, pubblicato su Nature Medicine nel 2021, ha dimostrato che anakinra somministrato precocemente nei pazienti con COVID-19 grave e iperinfiammazione documentata riduceva significativamente la progressione verso la ventilazione meccanica e la mortalità a 28 giorni (Kyriazopoulou et al., Nat Med, 2021). Questi dati hanno portato all’approvazione di anakinra per questa indicazione in diversi paesi europei.

Come si assume l’anakinra

Anakinra si somministra per via sottocutanea, con una iniezione giornaliera di 100 mg. La dose è fissa nell’adulto per le indicazioni reumatologiche; nei pazienti con insufficienza renale moderata-grave la frequenza va ridotta a giorni alterni, e nei bambini il dosaggio è calibrato sul peso.

Il paziente impara l’autoiniezione durante il primo accesso ambulatoriale. Il farmaco viene conservato in frigorifero tra 2°C e 8°C e non deve essere congelato. I siti di iniezione vanno ruotati — addome, coscia, parte superiore del braccio — per ridurre la formazione di noduli sottocutanei, che sono la principale causa di intolleranza locale.

Nei casi in cui ho pazienti in cura con questo farmaco, consiglio loro di iniettare il farmaco alla stessa ora ogni giorno, preferibilmente la sera, così da non interferire con le attività quotidiane e da gestire eventuali reazioni locali durante le ore notturne quando sono meno fastidiose.

Effetti collaterali e controindicazioni

L’effetto collaterale più comune di anakinra è la reazione nel sito di iniezione: rossore, gonfiore, prurito e dolore localizzato che compaiono nelle prime settimane di terapia e tendono a ridursi nel tempo. Si verifica in circa il 70% dei pazienti, ma raramente porta alla sospensione del farmaco.

Il rischio infettivo è l’effetto avverso più rilevante dal punto di vista clinico. Bloccando IL-1 — una citochina fondamentale nella difesa contro i batteri — anakinra aumenta la suscettibilità alle infezioni, in particolare respiratorie. Prima di iniziare la terapia è obbligatorio lo screening per la tubercolosi latente (test di Mantoux o IGRA) e per l’epatite B, analogamente agli altri farmaci biologici.

La neutropenia — riduzione dei granulociti neutrofili — è documentata in una minoranza di pazienti e richiede monitoraggio dell’emocromo, specialmente nelle prime settimane. Le controindicazioni assolute includono l’ipersensibilità nota al farmaco o ai suoi eccipienti (derivati dall’E. coli), le infezioni attive in corso e l’insufficienza renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min), per la quale è necessario aggiustamento della posologia.

Anakinra vs canakinumab: quali differenze

Anakinra e canakinumab (Ilaris) condividono il bersaglio terapeutico — l’asse IL-1 — ma sono farmaci profondamente diversi nella pratica clinica.

Lo spettro d’azione è la differenza biologica principale: anakinra blocca sia IL-1α che IL-1β occupando il recettore, mentre canakinumab è un anticorpo monoclonale diretto esclusivamente contro IL-1β. Nelle condizioni in cui entrambe le isoforme contribuiscono alla patogenesi, anakinra ha una copertura più ampia; nelle condizioni IL-1β-dipendenti, canakinumab offre una selettività maggiore.

La frequenza di somministrazione è la differenza pratica più rilevante per il paziente: anakinra si inietta ogni giorno, canakinumab ogni quattro settimane o ogni otto settimane a seconda dell’indicazione. Questo rende canakinumab molto più maneggevole nell’aderenza a lungo termine.

L’emivita spiega questa differenza: anakinra ha una emivita di 4-6 ore — la più breve tra tutti i farmaci biologici attualmente in uso — dovuta al suo basso peso molecolare e alla rapida clearance renale. Canakinumab, essendo un anticorpo monoclonale IgG1, ha una emivita di circa 26 giorni.

In termini di indicazioni, le sovrapposizioni principali sono nelle sindromi autoinfiammatorie e nella gotta; anakinra ha l’indicazione nell’artrite reumatoide, canakinumab nell’artrite gottosa cronica e nella prevenzione cardiovascolare (in studio). La scelta tra i due dipende dalla condizione trattata, dalla tolleranza del paziente alle iniezioni quotidiane e da considerazioni di accessibilità.

Domande frequenti

L’anakinra è un farmaco biologico?

Sì, ma appartiene a una sottocategoria specifica: è una proteina ricombinante, non un anticorpo monoclonale. Viene prodotto in cellule batteriche di Escherichia coli modificate geneticamente per esprimere la sequenza umana dell’IL-1Ra, con una modifica che ne aumenta la stabilità. A differenza degli anticorpi monoclonali — che terminano in “-mab” — anakinra termina in “-ra” (receptor antagonist), una nomenclatura che riflette esattamente il suo meccanismo.

Quanto costa l’anakinra?

Il costo di anakinra è elevato, come per tutti i farmaci biologici. In Italia è rimborsato dal SSN per le indicazioni approvate — artrite reumatoide refrattaria, sindromi autoinfiammatorie periodiche — previa compilazione del piano terapeutico da parte dello specialista reumatologo. Per l’uso off-label nella gotta o nella tempesta citochinica, la rimborsabilità dipende dal contesto e dalla disponibilità ospedaliera.

Si può sospendere l’anakinra improvvisamente?

Sì, a differenza di alcuni altri farmaci biologici, anakinra non richiede una sospensione graduale. Tuttavia, la sospensione improvvisa porta tipicamente a una ripresa dei sintomi entro pochi giorni, dato che l’effetto del farmaco è strettamente legato alla sua presenza continua in circolo per via della breve emivita. La decisione di sospendere va sempre concordata con lo specialista.

L’anakinra funziona per il COVID?

Lo studio SAVE-MORE ha dimostrato un beneficio significativo nei pazienti con COVID-19 grave e iperinfiammazione documentata da alti livelli di proteina C reattiva. L’indicazione non è per tutti i pazienti con COVID, ma per quelli con un fenotipo iperinfiammatorio specifico identificato da biomarcatori. Al di fuori di questo contesto, l’uso non è supportato da evidenze.

Quanto tempo ci vuole perché faccia effetto?

Nelle sindromi autoinfiammatorie e nella gotta acuta, la risposta è rapida: miglioramento clinico entro 24-72 ore. Nell’artrite reumatoide, il beneficio si apprezza in settimane, con una risposta completa valutabile dopo 3-6 mesi di terapia continuativa. Questo accade perché nelle forme reumatologiche croniche il farmaco deve ridurre progressivamente il carico infiammatorio accumulato, non solo bloccare un picco acuto.

Bibliografia

Fleischmann RM, et al. Anakinra, a recombinant human interleukin-1 receptor antagonist (r-metHuIL-1ra), in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2003;62(7):643-650. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12860724/

Kastner DL, et al. Autoinflammatory disease reloaded: a clinical perspective. N Engl J Med. 2009. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19179315/

So A, et al. A pilot study of IL-1 inhibition by anakinra in acute gout. Ann Rheum Dis. 2010;69(3):563-566. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19635713/

Kyriazopoulou E, et al. Anakinra to prevent respiratory failure in COVID-19 (SAVE-MORE). Nat Med. 2021;27(10):1752-1760. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34140705/