Secondo questo recente studio sulle nuove terapie per la narcolessia, l’utilizzo del farmaco TAK-994 avrebbe dimostrato una notevole efficacia nel trattamento sintomatologico della narcolessia di tipo 1.

Narcolessia di tipo 1: caratteristiche e terapie

La narcolessia è una sindrome neurologica caratterizzata da evidente ipersonnia che compromette l’esecuzione delle normali attività quotidiane e tende a manifestarsi per lo più in età giovanile, con una prevalenza che raggiunge 1 persona ogni 2.000.

Probabilmente la prevalenza di questa patologia è sottostimata, dal momento che svariati pazienti non ricevono una diagnosi tempestiva o del tutto corretta. In media sono necessari circa 10 anni prima di giungere a una diagnosi conclamata di narcolessia, con notevoli ripercussioni sulla salute del paziente.

La narcolessia di tipo 1 è associata a cataplessia, ovvero a una sorta di paralisi generalizzata dell’organismo in fase di veglia, in concomitanza ad attacchi di sonnolenza e addormentamento che si manifestano anche in momenti inopportuni, durante il giorno.

L’ipotesi eziologica della narcolessia di tipo 1 ritiene verosimile il confluire di fattori di predisposizione genetica e ambientale (forse infettiva) nella genesi della malattia, con distruzione autoimmune dei neuroni che producono l’ormone orexina. L’orexina, anche nota come ipocretina, è un piccole ormone neuropeptidico prodotto dall’ipotalamo, che assume delle funzioni chiave nel controllo del ritmo sonno-veglia e nel bilancio della fame-sazietà.

Attualmente le terapie in uso per la narcolessia di tipo 1 mirano per lo più a rinforzare il sistema di risveglio dell’individuo e a inibirne la cataplessia, anche grazie a farmaci che agiscono sul rilascio centrale di istamina o di antidepressivi anticataplettici. Una nuova frontiera di ricerca sta invece testando delle molecole che, stimolando gli stessi recettori delle orexine, potrebbero mimarne gli effetti, attenuando in via ipotetica i fenomeni narcolettici.

Caratteristiche dello studio

• Tipo di studio: Trial clinico controllato randomizzato.
• Luogo: Nord America, Europa ed Asia.
• Tipo di pazienti: Soggetti con narcolessia di tipo 1 clinicamente confermata.

Scopo dello studio: qual è l’efficacia delle nuove terapie per la narcolessia?

Gli autori dello studio hanno verificato l’efficacia ed esplorato le variabili farmacocinetiche di TAK-994, un farmaco agonista del recettore 2 delle orexine (OX2R) nel trattamento della narcolessia di tipo 1.

Progettazione

Il trial in questione, giunto in fase 2, ha selezionato e reclutato 73 soggetti adulti, tutti affetti da narcolessia di tipo 1, confermata clinicamente da test di polisonnografia notturna e da test multipli di latenza del sonno.

Successivamente tutti i partecipanti sono stati suddivisi in quattro gruppi di uguale numerosità, in maniera randomica:

• il primo gruppo ha ricevuto la somministrazione di TAK-994 per via orale nella dose giornaliera di 60 mg.
• Il secondo gruppo ha ricevuto la somministrazione di TAK-994 per via orale nella dose giornaliera di 180 mg.
• Il terzo gruppo ha ricevuto la somministrazione di TAK-994 per via orale nella dose giornaliera di 360 mg.
• Il quarto gruppo ha invece ricevuto giornalmente un placebo, fungendo dunque da gruppo controllo.

Risultati

Il trial, che sarebbe dovuto durare 8 settimane, è stato interrotto in via anticipata a causa del sopraggiungere di effetti avversi a carico del tessuto epatico.

Si sono dunque raccolte le seguenti osservazioni:

• i pazienti che hanno assunto TAK-994 quotidianamente hanno riportato grandi progressi nel test MWT¹, che ha valutato la resistenza dei soggetti ad addormentarsi in fase di veglia. L’effetto si è dimostrato dose-dipendente.
• I gruppi sperimentali soggetti ad assunzione di TAK-994 hanno palesato grandi benefici anche in relazione alla scala Epworth della sonnolenza², ottenendo dei risultati 6-7 volte migliori rispetto al placebo.
• L’80% dei pazienti che ha assunto TAK-994 ha sperimentato degli effetti avversi, consistenti sia nell’urgenza ad urinare che nel rialzo degli enzimi epatici, suggestivi di epato-tossicità.

Conclusioni

L’utilizzo del farmaco TAK-994, agonista recettoriale sul recettore OX2R delle orexine, ha dimostrato notevole efficacia nel trattamento sintomatologico della narcolessia di tipo 1, potenziando la fase di risveglio dei pazienti, attenuandone la sonnolenza e inibendone i fenomeni cataplettici.

Tuttavia sono necessari ulteriori studi per comprendere meglio le variabili farmacologiche del TAK-994, in quanto è stato associato, nel trial in esame, alla comparsa significativa di effetti avversi, legati a disturbi della minzione e tossicità epatica.

Fonti e note:

ARTICOLO ORIGINALE: Dauvilliers Y, Mignot E, del Río Villegas R et al. Oral orexin receptor 2 agonist in narcolepsy type 1. New England Journal of Medicine. 2023;389(4):309–21.

[1] Società Italiana di Neurologia. Narcolessia. 2023.

Nota 1. Il test MWT (Maintenance of Wakefulness Test) è un test utilizzato per valutare la capacità di una persona di rimanere sveglia e in fase di allerta durante il giorno.

Nota 2. La scala Epworth è un questionario utilizzato per valutare la sonnolenza diurna e la probabilità che una persona possa addormentarsi in situazioni quotidiane.  Questo strumento clinico è formato da otto domande, ognuna delle quali richiede al paziente di valutare la probabilità che possa addormentarsi in situazioni specifiche durante la giornata. Le domande riguardano situazioni comuni che richiedono attenzione o immobilità, come ad esempio sedersi leggendo, guardare la televisione, sedersi in un luogo pubblico, ecc. Per ciascuna domanda il paziente attribuisce un punteggio da 0 a 3 a seconda del rischio percepito di addormentarsi, dove 0 significa “nessuna probabilità” e 3 significa “molta probabilità”. La somma totale dei punteggi delle otto domande fornisce un punteggio complessivo che varia da 0 a 24.