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Come si creano le varianti del Coronavirus Covid-19?

Come si creano le varianti del Covid-19?

 

Come si creano le varianti del Covid-19?

E’ un processo naturale o accade sotto una pressione selettiva specifica sul virus? In altre parole: certe varianti sono più frequenti per via di una pressione selettiva determinata dai farmaci o dagli anticorpi o dal vaccino, oppure il genoma virale è sufficientemente plastico da produrle a prescindere?

Vediamo di dare in questo articolo risposta a queste domande. La prima cosa che però ora vediamo in parole semplici è come si originano le mutazioni che sono alla base delle varianti.

 

Le mutazioni del genoma alla base delle “varianti virali”: fenomeno noto e frequente in natura

Le mutazioni del genoma alla base delle varianti virali sono un fenomeno noto e frequente in natura. Esse traggono la loro origine durante il ciclo di replicazione del virus.

Il ciclo di replicazione virale prevede che il virus entri nella cellula ospite e, prendendo a prestito il sistema di costruzione delle proteine della cellula, inizi a produrre tante nuove repliche di se stesso.

Durante la replicazione del materiale genetico del virus (3) può accadere che si verifichi un errore di trascrizione di una delle copie. Questo errore si chiama mutazione. Esso consiste nell’inserimento di una tripletta diversa di nucleotidi al posto di quella originale nel filamento di RNA che poi corrisponde all’inserimento di un aminoacido differente nella sequenza di una delle proteine che verranno prodotte a partire da quella sequenza di RNA.

La mutazione crea una versione del virus differente che nella maggior parte dei casi non funziona e quindi viene scartata dalla natura perchè non riesce a replicarsi e quindi scompare perchè non si riproduce.

Raramente accade che la versione errata risulta più efficiente dell’originale per qualche aspetto. Quando più mutazioni diverse si accumulano in una versione del virus efficiente che quindi riesce a replicarsi esse costituiscono una variante. Ci sono molti tipi di varianti, che si possono suddividere per ceppo di appartenenza, ovvero per quanto si discostano dalla versione originale.

Quanto sono estese le mutazioni nelle varianti di un virus?

Per quanto siano molto diverse nel loro comportamento biologico e clinico, le varianti si differenziano dalla versione originale per una componente piccolissima: meno dello 0,1% del materiale virale è mutato! Di tutto il materiale che costituisce il virus si possono riconoscere solo 15, massimo 20 differenze totali! Su un totale di migliaia e migliaia di aminoacidi. Ed una modifica apparentemente così insignificante può determinare un cambiamento nell’attività virale assolutamente significativo.

 

Le varianti virali Covid-19 “comuni”

Il fenomeno delle varianti virali è perciò noto e comune in natura, e il Coronavirus ovviamente non ne è esente, tanto che già lo scorso marzo 2020 si erano da subito identificate delle varianti virali. Riportiamo qui un articolo scritto nel marzo scorso in proposito:

Le varianti che venivano descritte nell’articolo dello scorso marzo non erano però particolarmente significative, perchè non determinavano cambiamenti significativi del comportamento virale, quindi si sono diffuse senza un vantaggio rispetto alla versione originale.

Le varianti del Covid-19 che si stanno diffondendo di recente, invece, sono particolarmente temibili. Come mai si stanno sviluppando delle varianti più diffusive e più pericolose e quali sono i meccanismi alla base della loro creazione e diffusione?

 

Ipotesi a spiegazione dello sviluppo delle varianti virali Covid-19

Per rispondere a questa domanda sono state formulate diverse ipotesi a partire da diversi studi scientifici in cui sono state analizzate le mutazioni virali nel corso del loro sviluppo in un ambiente “controllato”, e quindi potenzialmente analizzabile in molti suoi aspetti.

 

Caso e ipotesi 1: Le varianti del Covid-19 emergono in associazione con un’infezione prolungata

Una delle ipotesi per spiegare le varianti del Covid-19 suggerisce che avvenga un’evoluzione del virus all’interno dell’ospite in asssociazione con un’infezione prolungata (1).

A tale proposito è stato studiato e segnalato il caso di un signore di 45 anni che era stato infettato dalla variante classica del Coronavirus. Poichè era immunocompromesso, l’infezione è durata moltissimo tempo perchè il paziente non riusciva a liberarsi da solo dell’infezione virale e al 75° e al 128° giorno di infezione comparivano due mutazioni, la E484K e la N501Y, rispettivamente (1). Esse sono per l’appunto due mutazioni tra le più diffuse: in particolare la N501 compare in tutte e tre le varianti più note e temibili, cioè la variante inglese, la variante sudafricana e la variante brasiliana.

 

Caso e ipotesi 2: le varianti del Covid-19 emergono indipendentemente da una pressione selettiva

In un secondo studio i ricercatori hanno studiato il comportamento del Coronavirus durante multiple successive infezioni di colture cellulari (2). In questo caso è stato utilizzato il remdesivir durante l’infezione, per vedere se durante passaggi seriali in vitro la presenza di remdesivir contribuiva a selezionare popolazioni virali resistenti ai farmaci.

Con una certa sorpresa dei ricercatori si è osservato lo sviluppo di una mutazione nella zona E802D della RNA polimerasi RNA-dipendente che era sufficiente a determinare una diminuita sensibilità del virus al remdesivir senza indurre un’inefficienza nella replicazione virale. Da questo si evince che la presenza di un farmaco è in grado di scatenare una pressione selettiva sul virus.

Infatti l’analisi di più di 200.000 sequenze circolanti di varianti di SARS-CoV-2 ha verificato che in vivo non si sono ancora sviluppate mutazioni che diano resistenza al remdesivir. Come si spiega??

Con il fatto che a quanto pare la resistenza al farmaco si sviluppa solo durante una REITERATA ESPOSIZIONE di MOLTI CICLI di replicazione virale.

Questa indicazione sembrerebbe essere congruente con quanto rilevato nel caso 1.

 

Tuttavia quello che è però ulteriormente sorprendente è che in vitro sono nate anche altre mutazioni nella proteina Spike (H69, E484, N501, H655). Esse corrispondono invece a mutazioni presenti nelle varianti attualmente emergenti. E questa è una grande sorpresa, perchè suggerisce che questo tipo di mutazioni possono svilupparsi in vitro in assenza di selezione immune.

Si evidenzia perciò una plasticità del genoma virale che probabilmente svilupperebbe le mutazioni della proteina Spike anche in assenza di una pressione da parte di farmaci. E significherebbe che certi tipi di mutazioni, in particolare della proteina Spike, non sono imputabili alla pressione selettiva di un farmaco, ma semplicemente all’ALTO TASSO DI REPLICAZIONE VIRALE.

 

Conclusione: come si creano le varianti Covid-19?

A quanto pare alla base del fenomeno della creazione delle varianti virali Covid-19 c’è un meccanismo multifattoriale. Tuttavia, oltre alla pressione selettiva da parte dei farmaci che indurrebbe mutazioni verso una resistenza specifica al farmaco stesso, dai due casi esaminati parrebbe che sia la stessa elevata DIFFUSIONE DEL VIRUS a determinare la comparsa delle pericolose mutazioni e quindi varianti relative alla proteina Spike.

Il messaggio quindi è che la presenza di varianti pericolose sarebbe direttamente proporzionale alla diffusione del virus durante la pandemia. Ecco perchè è importante che tutti i paesi contemporaneamente si dedichino all’eradicazione del virus in forme collaborative.

 

Le varianti Covid-19 più note

Ecco un articolo dedicato alle varianti Covid-19 più diffuse e temibili. In basso trovate invece il link a ciascuna delle varianti nell’articolo per ciascuna dedicato.

 

Med4Care Marco De Nardin

Dott. Marco De Nardin

 

Fonti e note:

  1. Choi B., Choudhary M.C., Regan J. Persistence and Evolution of SARS-CoV-2 in an Immunocompromised Host. 
  2. In vitro evolution of Remdesivir resistance reveals genome plasticity of SARS-CoV-2
  3. che nel caso del Coronavirus è costituito da RNA

 

Per approfondire:

 

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